Proteína pode definir novo alvo para remédio contra Alzheimer

O cientista, Dr. Paul Greengard, que recebeu um prêmio Nobel em 2000 por seu trabalho na sinalização de neurônios, ainda trabalha sete dias por semana em seu laboratório da Universidade Rockefeller, em Nova York, a dois quarteirões de distância de seu apartamento, para onde caminha levando seu velho cachorro, o Alpha.

 

 

Ele se interessou pelo Alzheimer há aproximadamente 25 anos, quando o pai de sua esposa ficou doente, e sua pesquisa é atualmente financiada por uma fundação filantrópica criada unicamente para permitir que ele estudasse a doença.

Além das bolsas concedidas do governo federal, esta fundação foi a principal responsável por permitir sua descoberta de uma nova proteína necessária na produção da beta amiloide, material da placa que se forma no cérebro das pessoas com Alzheimer.

A descoberta, publicada pela revista Nature, revela um novo alvo potencial para medicamentos que, segundo a principal hipótese sobre a origem do Alzheimer, poderia desacelerar ou interromper os devastadores efeitos dessa doença incurável.

O trabalho envolve experimentos em laboratório e estudos com ratos, então os resultados ainda estão bem longe dos consultórios e hospitais. Mas muitos pesquisadores, ainda afetados pelas declarações feitas pelo laboratório Eli Lilly na semana passada, afirmando que seu remédio experimental acabou piorando a doença, sentiram-se estimulados.

“Esta é uma abordagem realmente nova”, afirmou o Dr. Paul Aisen, da Universidade da Califórnia, em San Diego. “O trabalho é muito sólido e convincente”. Aisen dirige um programa, financiado pelo Instituto Nacional do Envelhecimento, para conduzir testes para tratamentos de Alzheimer.

Nos últimos anos, as pesquisas sobre o Alzheimer explodiram. Agora, segundo Aisen, cerca de 200 artigos sobre o assunto são publicados semanalmente.

Existem novos exames por imagens e outros testes, como a punção lombar, que buscam sinais da doença o mais cedo possível, permitindo aos pesquisadores testar medicamentos antes que os cérebros dos pacientes fiquem arruinados demais. E empresas estão testando cerca de 100 remédios experimentais que, segundo esperam, irão alterar fundamentalmente o curso do mal de Alzheimer.

A maioria dos novos remédios foca numa enzima, chamada de gama secretase, que recorta uma grande proteína para produzir a beta amiloide. O problema do Alzheimer é supostamente uma superprodução de beta amiloide – a proteína é produzida em cérebros saudáveis mas, segundo as conjecturas, em quantidades menores. Sua função normal é incerta, mas pesquisadores recentemente descobriram que a beta amiloide pode matar micróbios, indicando que ela poderia ajudar a combater infecções.

Além de produzir a beta amiloide, porém, a gama secretase desempenha papéis cruciais em nosso corpo. Ela remove restos de proteínas deixados para trás na superfície de células nervosas, e também é necessária para produzir outras proteínas – por isso, bloqueá-la completamente seria problemático.

Muitos cientistas acham que o erro do medicamento de Eli Lilly, que, segundo pesquisadores, atacou a gama secretase com um martelo, foi interromper todas as suas funções. Outras empresas dizem que seus remédios experimentais são mais sutis, mas que ainda podem afetar os outros alvos da enzima.

Greengard descobriu, porém, que antes mesmo de a gama secretase iniciar seu serviço, a proteína encontrada por ele, que ele chama de “proteína ativadora de gama secretase”, precisa dizer à enzima para produzir beta amiloide. E como essa proteína recém-descoberta é usada pela enzima somente para a produção de beta amiloide, bloqueá-la não surtiria efeito sobre as outras atividades da gama secretase.

Acontece que o remédio contra o câncer chamado Gleevec, já no mercado para tratar alguns tipos de leucemia e um raro câncer no sistema digestivo, bloqueia essa nova proteína. Como consequência, ele bloqueia a produção de beta amiloide. Mas o Gleevec não pode ser usado para tratar Alzheimer, pois ele é bombeado para fora do cérebro na mesma velocidade com que entra. Mesmo assim, segundo pesquisadores, deve ser possível encontrar medicamentos similares a esse, e que fiquem no cérebro.

“Você poderia usar o Gleevec como uma molécula iniciadora”, disse Rudolph Tanzi, professor de neurologia e pesquisador do Alzheimer na Escola de Medicina de Harvard. “Você poderia alterar um pouco a estrutura e tentar opções, até acertar uma que faça o que o Gleevec faz sem ser expulso do cérebro. Isso é possível”.

Recentemente, Greengard contou a história de sua descoberta. Ele se sentou numa cadeira marrom em seu escritório, no nono andar de um velho prédio de pedra da universidade meticulosamente ajardinada, vestindo um suéter amarelo com gola em V e sapatos pretos de solado grosso. O cachorro Alpha estava calmamente deitado aos seus pés.

A assistente de Greengard pediu o almoço (melão enrolado em presunto; ravióli com recheio de pêra mascarpone e queijo pecorino; cerejas; e biscoitos). Mas Greengard, absorto na história de sua ciência, pediu que ela não entrasse com a comida.

“Eu pensei, essa é uma doença simplesmente terrível e talvez eu possa fazer algo a respeito”, disse ele.

Cerca de uma década atrás, Greengard e seus alunos de doutorado fizeram a primeira descoberta no caminho da nova proteína – eles receberam uma pista de que certos tipos de remédios poderiam bloquear a produção de beta amiloide. Assim, fizeram uma extensa análise de medicamentos que respeitavam esse critério e descobriram que um deles, Gleevec, funcionava. Ele interrompia completamente a produção de beta amiloide.

Aquilo foi animador – até Greengard descobrir que o Gleevec era expulso do cérebro. Ainda assim, ele descobriu que inoculando o remédio diretamente dentro dos cérebros de ratos com genes de Alzheimer, a beta amiloide desaparecia.

“Nós passamos os seis anos seguintes tentando desvendar como o Gleevec agia sobre a gama secretase”, explicou Greengard. Ele sabia, porém, que tinha algo importante nas mãos.

“Eu tinha muito poucas dúvidas a esse respeito”, disse ele. “Quando tenho uma ideia, eu tenho fé nela, fé de que ela precisa estar certa”. O sistema que ele descobriu – a proteína ativadora de gama secretase – fazia sentido, afirmou Greengard.

“A gama secretase pertence a uma família de proteínas chamada protease”, explicou. As proteases cortam as proteínas em moléculas menores. Muitas vezes, porém, as proteases não são muito específicas. Elas podem atacar muitas proteínas diferentes.

“Obviamente, você não pode ter esse tipo de promiscuidade numa célula”, disse Greengard. Tem de haver algum tipo de controle sobre quais proteínas são partidas, e quando.

Assim, continuou Greengard, “o que vimos foi que as proteases invariavelmente possuem proteínas de direcionamento, que as ajudam a decidir quais proteínas atacar”.

Foi isso que ele descobriu: uma proteína direcionadora que coloca em movimento a atividade da gama secretase, o que gera a beta amiloide. Para testar essa descoberta, ele desenvolveu geneticamente um subgrupo de ratos que tinha um gene do Alzheimer, mas bloqueou o gene para a proteína ativadora de gama secretase. Os animais pareciam ser perfeitamente saudáveis. E eles não desenvolveram placas no cérebro.

Para o Dr. Sangram S. Sisodia, pesquisador de Alzheimer da Universidade de Chicago, o experimento com os ratos foi essencial. “Aquela foi a prova de conceito”, disse ele.

Aquilo significava que Greengard estava certo ¿ a proteína recém-descoberta, quando bloqueada, não parece interferir com outras funções cruciais da gama secretase.

“São ótimas notícias”, afirmou Sisodia. Quanto a Greengard, ele disse, “Eu não poderia estar mais animado. Estou certo de que haverá bastante entusiasmo na área”.

Fonte: The New York Times – 16/9/2010

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Redação Portal do Envelhecimento

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